Si l’antibiorésistance est un phénomène tout à fait naturel, puisqu’on la retrouve chez des cultures bactériennes isolées de toute activité humaine dans le permafrost (voir « Episode 1 : Les antibiotiques »), pourquoi est-elle si marquée aujourd’hui dans notre civilisation ?

EPISODE 2 – L’antibiorésistance : étiologie, impact et réversibilité

1) L’antibiorésistance : une arme naturelle des bactéries face à leur environnement

Il est assez troublant de constater qu’avant même son utilisation thérapeutique à grande échelle, la pénicilline était déjà inefficace contre certaines bactéries, équipées d’une enzyme (la β-lactamase) capable de fragmenter l’antibiotique et donc de le rendre caduque (1). Cette découverte réalisée par des confrères chercheurs de Sir Alexander Fleming en 1940 laisse encore songeur le monde scientifique contemporain. En effet, les études génétiques récentes montrent qu’un grand nombre de gènes responsables de mécanismes d’antibiorésistance sont naturellement présents dans les populations bactériennes, qu’elles soient au contact d’antibiotiques spécifiques ou pas (2).
On pourrait donc se demander qui est apparu premièrement : l’antibiotique ou l’antibiorésistance ? Ou, pour reformuler la question : les bactéries présentant des mécanismes d’antibiorésistance découvertes dans des milieux reculés comme le permafrost ont-elles été un jour exposées à un antibiotique ? Ou bien les gènes codant pour des protéines impliquées dans une défense antibiotique (voir Episode 1) se sont-ils développés « par hasard », dans le flot agité de l’évolution ?

Aucune réponse à cette question ne peut se montrer véritablement convaincante, du fait des nombreuses circonstances ayant pu amener à l’apparition d’une antibiorésistance chez des bactéries pourtant isolées (dans notre ère, mais peut-être n’était-ce pas le cas à l’échelle des temps géologiques). En effet, une quantité tout à fait minime d’un antibiotique semblerait suffisante pour réaliser une pression sélective sur les différentes souches bactériennes (3). Ces dernières seraient alors les seules survivantes du milieu et pourraient ensuite se développer plus confortablement, ou alors transmettre horizontalement ses gènes (voir Episode 1) aux autres microorganismes. Les situations imaginables sont multiples : on ne peut actuellement savoir si l’apparition de l’antibiorésistance précède celle des substances antibiotiques. Ce qui est toutefois certain, c’est qu’elles se sont au moins réalisées simultanément. En effet, les êtres vivants produisant des substances antibiotiques sont intrinsèquement insensibles à celles-ci. C’est par exemple le cas du champignon Penicillium produisant la pénicilline ou de la bactérie Streptococcus orientalis produisant la vancomycine.
Ces faits intéressants à noter s’inscrivent dans la logique fondamentale de la survie des espèces édictée par la théorie de l’évolution darwinienne (4). Si ce n’était pas le cas, l’organisme produisant la substance serait par la même occasion détruit, ce qui est une situation que la survie de l’espèce voudrait probablement éviter…

Nous pouvons donc conclure que les études confirment que la présence d’une résistance à un antibiotique spécifique chez les bactéries apparaît avant même que ces dernières y soient lourdement exposées comme c’est le cas au cours d’un traitement antibiotique.

2) L’évolution de l’antibiorésistance : une conséquence anthropogénique

A partir des découvertes d’Alexander Fleming, les techniques de biosynthèse des antibiotiques se sont développées afin de répondre aux besoins de l’humanité face à certaines bactéries provoquant des maladies dévastatrices comme la tuberculose, le choléra, la peste et bien d’autres. L’exposition de l’environnement humain à ces substances s’est alors révélée accrue. De par l’usage médical, bien entendu, mais aussi agricole : des antibiotiques sont employés pour entretenir la santé des animaux d’élevages et des cultures (5, 6, 7)). Cela a rapidement eu des conséquences désastreuses du fait de la propagation d’importantes quantités d’antibiotiques dans la nature, notamment via la contamination de l’eau employée et des terres cultivés. Les prélèvements d’eaux et de terres des milieux où l’impact humain est nulle possèdent des concentrations naturellement très faibles en antibiotiques (produits par les micro-organismes eux-mêmes) (8).

Le graphique suivant (9) présente l’évolution du nombre d’enzymes de type β-lactamase catalysant une réaction d’hydrolyse (fragmentation) sur les antibiotiques de type β-lactamine, les rendant ainsi inefficace. On constate une sévère augmentation de ce nombre au fil des décennies, qui semble tout à fait proportionnel à l’usage de ces mêmes substances. L’antibiorésistance des bactéries s’est donc bien accrue de manière à ce que ces dernières s’adaptent à leur environnement où la présence de β-lactamases était importante.

B-lactamase
Evolution de l’antibiorésistance aux β-lactamines (9)

Tous les éléments à notre disposition permettent de conclure que l’être humain a joué un rôle majeur dans l’amplification des phénomènes d’antibiorésistance au sein des populations bactériennes de son environnement du fait d’un usage massif de substances antibiotiques. On assiste alors à l’apparition de souches multi-résistantes très virulentes (10).

3) Impact de l’antibiorésistance

Les antibiotiques d’origine naturelle, ayant pu faire l’objet d’adaptation par de nombreuses espèces au cours des âges, sont biodégradables et peuvent même ainsi servir de sources nutritionnelles pour certaines d’entre elles (11). En revanche, les antibiotiques synthétiques (que l’on retrouve dans la nature mais produits par l’être humain en quantité comparativement très importantes) sont moins facilement dégradables. Dans certains milieux – surtout médicaux et agricoles – où l’usage d’antibiotiques est massif, on constatera leur accumulation, indépendamment de leur susceptibilité de dégradation plus ou moins rapide (8). Ces fortes concentrations exercent une sélection à l’origine de modifications des populations bactériennes puisqu’uniquement celles qui y résisteront survivront et se développeront. On assiste également à une persistance de ces substances, bien après l’arrêt de leur emploi dans le milieu concerné. En cause, la minéralisation sous forme de sédiments, devenant ainsi des polluants très problématiques puisqu’ils continueront d’exercer leur pression sélective (12). Cet usage totalement démesuré des antibiotiques impactant l’environnement conduit donc à l’apparition de souches résistantes aux antibiotiques. Elles pourront, par des transferts de gènes horizontaux (voir Episode 1), propager leur résistance aux bactéries des écosystèmes voisins, incluant les pathogènes atteignant les animaux, dont l’être humain (5, 7).

Malgré la loi du 1er Janvier 2006 rédigée par l’Union Européenne déclarant l’interdiction de l’usages d’antibiotiques dans la nourriture animale en tant que facteur de croissance (13), d’autres facteurs entretiennent l’antibiorésistance dans les élevages. C’est le cas de l’épandage de fumier auquel a été ajouté des antibiotiques pour le bétail (14), l’usage illégal non-contrôlé des substances, l’usage dans d’autres secteurs d’activité comme les cultures ou encore l’eau des villes contaminée – à des degrés variables – par des antibiotiques. On ne peut entrevoir l’effet de cette loi sur l’apparition des souches résistantes dans les élevages, des études relevant des résultats contradictoires (néfastes (15) ou bénéfiques (16)). L’usage préalablement très important d’antibiotiques pourrait en effet conduire à l’adaptation non-réversible des bactéries (voir 4) Réversibilité de l’antibiorésistance).

L’impact sur l’être humain découle directement de celui concernant l’environnement. La pollution de ce dernier favorise l’apparition de souches multi-résistantes qui ne pourront donc plus être éradiqués, conduisant les patients concernés dans une impasse thérapeutique : aucun traitement ne sera efficace.

4) Réversibilité de l’antibiorésistance

L’antibiorésistance constitue un caractère réversible. On ne connaît toutefois pas la totalité des paramètres qui permet de la faire disparaître. Le premier des facteurs est bien entendu le type et la quantité des antibiotiques auxquels les bactéries sont confrontées. Une souche multi-résistante aura tendance à perdre cet attribut selon un ratio inversement proportionnel à la quantité d’antibiotique avec laquelle elle est en contact. Autrement dit, moins elle sera exposée aux antibiotiques, plus les résistances acquises auront tendance à disparaître. En effet, il y a également une autre notion fondamentale à prendre en compte dans l’apparition des mutations conduisant à l’acquisition de l’antibiorésistance : le coût biologique – variable – que celle-ci représente pour les bactéries (17). Si l’effort demandé aux bactéries pour mettre en place de nouveaux mécanismes de défense face à une substance antibiotique est élevé (ce qui peut fortement perturber la physiologie cellulaire), alors ceux-ci auront moins de chance d’apparaître que si leur coût est faible. Ainsi, en l’absence de la pression sélective induite par les antibiotiques, les souches y étant résistantes n’auront plus aucun intérêt à l’être car le coût des mutations à l’origine de ces résistances ne représentera aucun avantage compétitif face aux autres bactéries pour leur croissance et leur prolifération. On peut donc en déduire que la résistance des bactéries de ce milieu, dans ces conditions, déclinera et qu’au bout d’un certain temps – impossible à estimer de par la multiplicité des facteurs – toutes ces bactéries auront « oublié » leur antibiorésistance (il est inutile pour un chevalier de garder son armure alors qu’il n’est pas au combat, il en va de même pour une bactérie et ses mutations à l’origine de la résistance) (18).

Cette réversibilité de l’antibiorésistance nous laisse alors entrevoir une piste pour endiguer cette dernière. Un usage des antibiotiques contrôlé quantitativement, qualitativement, mais aussi spatialement, pourrait ainsi être primordial pour affronter l’antibiorésistance. Toutefois, il est nécessaire d’émettre de sévères réserves à ce sujet. On s’est aperçu que les résultats ne reflétaient pas toujours ceux attendus : la probabilité et l’ampleur de la réversibilité sont très variables selon les milieux et les colonies bactériennes. En effet, d’autres mutations dites « compensatoires » peuvent stabiliser la résistance antibiotique de certaines populations bactériennes, les rendant ainsi physiologiquement viables même dans un milieu où la pression sélective antibiotique a disparu (19).

Il est alors évident que des solutions complémentaires doivent être mises à l’œuvre…

Prochainement : EPISODE 3 – Les bactériophages : un passé conflictuel avec les antibiotiques

Bibliographie

(1) ABRAHAM, E. P., & CHAIN, E. (1940). An Enzyme from Bacteria able to Destroy Penicillin. Nature, 146(3713), 837–837. doi:10.1038/146837a0 – https://www.nature.com/articles/146837a0

(2) D’Costa, V. M. (2006). Sampling the Antibiotic Resistome. Science, 311(5759), 374–377. doi:10.1126/science.1120800 – https://science.sciencemag.org/content/311/5759/374.abstract

(3) Heather K Allen et al. (2009). Functional metagenomics reveals diverse β-lactamases in a remote Alaskan soil. Nature – https://www.nature.com/articles/ismej200886/

(4) Davies J. & Davies D. (2010). Origins and Evolution of Antibiotic Resistance. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 74(3), 417–433. doi:10.1128/mmbr.00016-10 – https://mmbr.asm.org/content/74/3/417.short

(5) Chang Q. et al. (2014). Antibiotics in agriculture and the risk to human health: how worried should we be? Evolutionary Applications, 8(3), 240–247. doi:10.1111/eva.12185 – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/eva.12185

(6) McManus, P. S. et al. (2002). ANTIBIOTICUSE INPLANTAGRICULTURE. Annual Review of Phytopathology, 40(1), 443–465. doi:10.1146/annurev.phyto.40.120301.093927 – https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.phyto.40.120301.093927

(7) Cabello, F. C. (2006). Heavy use of prophylactic antibiotics in aquaculture: a growing problem for human and animal health and for the environment. Environmental Microbiology, 8(7), 1137–1144. doi:10.1111/j.1462-2920.2006.01054.x – https://sfamjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1462-2920.2006.01054.x

(8) Martinez, J. L. (2009). Environmental pollution by antibiotics and by antibiotic resistance determinants. Environmental Pollution, 157(11), 2893–2902. doi:10.1016/j.envpol.2009.05.051 – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0269749109002942

(9) Bush, K., & Jacoby, G. A. (2009). Updated Functional Classification of  -Lactamases. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(3), 969–976. doi:10.1128/aac.01009-09 – https://aac.asm.org/content/54/3/969.short

(10) Livermore, D. M. (2005). Minimising antibiotic resistance. The Lancet Infectious Diseases, 5(7), 450–459. doi:10.1016/s1473-3099(05)70166-3 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1473309905701663

(11) Dantas, G. et al. (2008). Bacteria Subsisting on Antibiotics. Science, 320(5872), 100–103. doi:10.1126/science.1155157 – https://science.sciencemag.org/content/320/5872/100

(12) Pei, R., Kim, S.-C., Carlson, K. H., & Pruden, A. (2006). Effect of River Landscape on the sediment concentrations of antibiotics and corresponding antibiotic resistance genes (ARG). Water Research, 40(12), 2427–2435. doi:10.1016/j.watres.2006.04.017 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0043135406002338

(13) European Commission (2005). Ban on antibiotics as growth promoters in animal feed enters into effect – https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/en/IP_05_1687

(14) Heuer, H., Schmitt, H., & Smalla, K. (2011). Antibiotic resistance gene spread due to manure application on agricultural fields. Current Opinion in Microbiology, 14(3), 236–243. doi:10.1016/j.mib.2011.04.009 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1369527411000579

(15) Cox, L. A., & Ricci, P. F. (2008). Causal regulations vs. political will: Why human zoonotic infections increase despite precautionary bans on animal antibiotics. Environment International, 34(4), 459–475. doi:10.1016/j.envint.2007.10.010 – https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412007001997

(16) Aarestrup, F. M. et al. (2001). Effect of Abolishment of the Use of Antimicrobial Agents for Growth Promotion on Occurrence of Antimicrobial Resistance in Fecal Enterococci from Food Animals in Denmark. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45(7), 2054–2059. doi:10.1128/aac.45.7.2054-2059.2001 – https://aac.asm.org/content/45/7/2054.short

(17) Andersson, D. I., & Levin, B. R. (1999). The biological cost of antibiotic resistance. Current Opinion in Microbiology, 2(5), 489–493. doi:10.1016/s1369-5274(99)00005-3 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1369527499000053

(18) Andersson, D. I. (2003). Persistence of antibiotic resistant bacteria. Current Opinion in Microbiology, 6(5), 452–456. doi:10.1016/j.mib.2003.09.001 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1369527403001127

(19) Andersson, D. I. (2006). The biological cost of mutational antibiotic resistance: any practical conclusions? Current Opinion in Microbiology, 9(5), 461–465. doi:10.1016/j.mib.2006.07.002 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1369527406001214