Les traitements antibiotiques ont révolutionné la médecine moderne dans la prise en charge des maladies infectieuses bactériennes (comme le choléra, la coqueluche, la tuberculose ou encore la salmonellose) mais également dans l’approche des techniques médicales de chirurgies, des greffes d’organes ou encore dans le traitement du cancer (1).

Cependant, la résistance bactérienne aux antibiotiques menace désormais l’efficacité de son application, même dans le traitement contre les bactéries pathogènes communes. Ce phénomène de résistance des bactéries aux antibiotiques est appelé « antibiorésistance ».

Dans son rapport de surveillance sur les résistances antimicrobiennes, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) classe l’antibiorésistance comme l’un des trois plus importants problèmes de santé publics du XXIème siècle (2). L’organisation crée d’ailleurs en 2015 le Système de Surveillance Global de l’Antibiorésistance (GLASS) (3). L’antibiorésistance représente également un véritable défi économique : les coûts des infections bactériennes antibiorésistantes, touchant 2,8 millions de personnes aux Etats-Unis chaque année (4) – soit 0,8% de la population totale du pays (5) – et étant à l’origine d’environ 35000 décès/an dans ce même pays, représentent chaque année un coût estimé à 20 milliards de dollars dans le budget de son gouvernement (6).

Face à l’antibiorésistance, la recherche de solution est évidemment nécessaire et active de par le monde. Quelles sont aujourd’hui les nouvelles voies dans le traitement des maladies infectieuses ?

EPISODE 1 – Les antibiotiques

Avant de parler de solution, il faut connaître le problème. Qu’est-ce qu’un antibiotique et pourquoi se dessine-t-il aujourd’hui une antibiorésistance ? Apparaît-elle seulement à notre époque contemporaine ou s’est-elle déjà manifestée par le passé ? Tant de questions auxquelles il convient de répondre avant d’esquisser des solutions à l’antibiorésistance.

1) Les antibiotiques, c’est quoi ?

Le mot antibiotique, tirant son origine du grec anti (contre) et bios (la vie), est un terme définissant un ensemble de molécules dont l’interaction avec une bactérie conduit à sa destruction par de multiples mécanismes. L’antibiotique fait partie intégrante d’une famille plus grande de substances dites « antimicrobiennes » puisqu’un microbe, synonyme de micro-organisme, définit l’ensemble des organismes vivants invisibles à l’œil nu : les bactéries en font donc partie, mais on peut également citer les virus, les parasites, certains champignons et mêmes des algues (7).

Bactérie Escherichia coli
La bactérie Escherichia coli possède une forme allongée de bâtonnet : c’est un bacille. Crédit : Mappingignorance

2) Comment fonctionnent-ils ?

Chaque molécule d’antibiotique interagit spécifiquement avec une molécule d’origine bactérienne et va donc conduire à sa destruction par un mécanisme qui est propre à la perturbation qu’elle engendre dans la physiologie de la bactérie. Pour détruire cette dernière, l’antibiotique intervient dans quatre de ses processus fondamentaux pour sa survie et/ou sa reproduction : la synthèse de son ADN (acide désoxyribonucléique), de son ARN (acide ribonucléique), de ses protéines ou de sa paroi (7). Cette liste permet d’identifier les différentes familles d’antibiotiques avec leur moyen d’action respectif.

3) D’où proviennent-ils ? Un peu d’histoire !

Les antibiotiques sont aussi vieux que les organismes qui les produisent : des champignons, des levures, voire même d’autres bactéries vieilles de plusieurs milliards d’années. Ils n’ont cependant été découvert par Sir Alexander Fleming qu’en Août 1928 au cours d’une grande coïncidence. En ce jour où rien ne laissait supposer une découverte révolutionnaire, le scientifique écossais revenait de vacances et se plaignait de l’encombrement de son laboratoire situé au Saint-Mary’s Hospital de Londres, où des dizaines de boîtes de Pétri dans lesquelles étaient cultivées des bactéries Staphylococcus aureus avaient été laissés à l’abandon (8). Il a alors remarqué qu’une moisissure blanche s’était développée dans certaines et qu’une démarcation nette apparaissait alors sur la surface : les bactéries ne proliféraient pas autour de ce petit champignon (9, 10). L’homme eut alors une réflexion nous paraissant évidente, mais qui fût pour son temps tout à fait contre-intuitive : au lieu de penser que la moisissure était d’une origine bactérienne ou de s’interroger de sa provenance, ou encore que le milieu de culture dans lequel il avait placé les bactéries étaient simplement inadéquat à leur prolifération et que le champignon n’avait aucune incidence sur leur développement, il émit l’hypothèse qu’une substance produite par celui-ci empêchait la prolifération bactérienne, à l’origine de la zone aseptisée. Il observa le champignon au microscope et constata une appartenance avec le genre Penicilium. La substance que celui-ci produit fut alors baptisée « pénicilline » (11).

Boite de pétri pénicilline
Boite de pétri contenant le champignon Penicillium et des colonies de Staphylococcus aureus. Crédit : (10)

Cette découverte fut une révolution mais comme toute révolution, il fallut du temps avant qu’elle soit reconnue comme telle. Ce n’est que le 12 Février 1941 que la pénicilline est utilisée pour la première fois dans le traitement d’une infection bactérienne et seulement en Août 1942 qu’elle fait véritablement parler d’elle, lorsque le célèbre journal The Times dévoue à la substance et au scientifique un article des plus élogieux. C’est finalement en 1945 que Sir Alexander Fleming reçoit le prix Nobel de médecine, soit 17 ans après sa découverte (12).

4) L’antibiorésistance : une fâcheuse mais fantastique adaptation

L’antibiorésistance est un phénomène naturel d’adaptation des espèces bactériennes comme le décrivait déjà la théorie de l’évolution émise par Charles Darwin dans son très célèbre essai « De l’origine des espèces » (1856). En effet, le développement de la résistance aux antibiotiques est un phénomène écologique naturel qui reflète l’évolution de milliards d’années (13). Elle se crée même lors de l’absence de toute activité humaine, comme en témoigne l’antibiorésistance exprimée par certaines bactéries retrouvées dans des sites isolés du permafrost (14, 15, 16).

Le but de l’antibiorésistance est évident pour les bactéries : trouver des moyens de résister face aux substances antibiotiques afin de permettre leur développement et leur prolifération.

Les propriétés antibiorésistantes acquises par les bactéries ont diverses origines.
1) La mutation génétique est la plus fréquente des causes d’antibiorésistance : elle consiste en la modification du code génétique de la bactérie. Ce code génétique, matérialisé sous forme d’ADN, va permettre l’élaboration des protéines nécessaires à la physiologie (fonctionnement normal) de la cellule bactérienne. Une modification hasardeuse, pouvant être considérée comme un « défaut de copie » lors du transfert du matériel génétique de la cellule mère aux cellules filles dont elles sont issues, peut ainsi survenir. Cette modification, selon la position du code sur laquelle elle est apparue, peut n’avoir aucune conséquence, mais elle peut également impacter négativement ou positivement la bactérie. Une modification néfaste se traduit par un changement non-viable d’une fonction de la cellule, qui ne pourra alors survivre et qui sera ainsi éliminée en même temps que la mort de la cellule. En revanche, lorsqu’elle est positive, elle permet l’apparition d’un nouveau mécanisme conférant une nouvelle propriété à la bactérie, comme une résistance à un antibiotique par exemple. La probabilité de survenue des mutations est équivalente chez tous les êtres vivants. Du fait de leur cycle de division cellulaire (reproduction) très court, elles se manifestent toutefois plus souvent chez les bactéries (organismes unicellulaires) que chez les animaux et les plantes (organismes pluricellulaires).
2) Le transfert génétique horizontal est l’une des spécificités des organismes unicellulaires telles que les bactéries. Contrairement aux êtres pluricellulaires comme les mammifères qui ne peuvent transmettre leur matériel génétique qu’à leur descendance au cours de l’accouplement pouvant amener à la fusion du gamète mâle et femelle (que l’on pourrait donc qualifier de transfert vertical), les bactéries peuvent « donner » du matériel génétique aux autres bactéries sans les avoir « enfanter » au cours de la division cellulaire. Cette propriété permet aux bactéries pour lesquelles une mutation génétique est apparue de transmettre cette mutation à leurs congénères présents dans leur environnement. Cette mutation pouvant être à l’origine de l’acquisition d’une résistance à un antibiotique, cette dernière peut donc être acquise par les autres bactéries au cours de ce transfert.

5) Les mécanismes de l’antibiorésistance

Les bactéries se prémunissent contre les antibiotiques par de multiples mécanismes acquis lors d’une mutation ou par une autre bactérie à l’occasion d’un transfert horizontal. Cela peut être :
1) Une minimisation de la concentration intracellulaire de l’antibiotique par réduction de la pénétration de cette substance dans la cellule
2) Une modification structurale de la molécule cible de l’antibiotique, permettant à cette dernière de réduire son affinité avec l’antibiotique et de conserver sa fonction malgré sa liaison à l’antibiotique
3) Une inhibition de la molécule antibiotique par hydrolyse (rupture de la molécule) ou modification de cette dernière, l’empêchant ainsi d’agir sur la molécule cible de la bactérie conduisant à sa destruction. (1720)
4) Une réduction de la perméabilité : les bactéries gram-négatif sont naturellement moins perméables aux antibiotiques que les gram-positif du fait que leur membrane externe forme une barrière imperméable à la plupart des substances ; pour augmenter l’efficacité de cette barrière face à l’utilisation des antibiotiques, la bactérie gram-négatif réduit par exemple la production des porines non-sélectives laissant passer les molécules antibiotiques hydrophiles ou les remplace par des canaux à la sélectivité plus restreinte, interdisant alors le passage du biocide (2125)
5) Une augmentation de l’efflux (mécanisme par lequel la cellule se prémunit contre les substances toxiques en les renvoyant dans le milieu extracellulaire) : la surexpression des gènes commandant la production de pompes d’efflux confère à la bactérie une meilleure antibiorésistance ; d’autant plus que la plupart de ces pompes possèdent une affinité pour des substrats structurellement différents et sont donc reconnues pour engendrer une résistance multi-drogue (RMD). Les RND (Resistance-Nodulation-Division) représentent une famille de pompes d’efflux très impliquées dans l’adaptation des bactéries aux substances antibiotiques. Le mécanisme le plus courant d’induction de l’expression d’un gène codant pour une pompe à efflux est la liaison d’une molécule au répresseur transcriptionnel du gène en question, qui réduit alors la liaison de ce répresseur à l’ADN cible, potentialisant ainsi la transcription de la pompe à efflux (13).

Maintenant que nous avons pu décrire les mécanismes des antibiotiques et retracer leur histoire, voyons leur rôle dans l’apparition de l’antibiorésistance et l’impact de cette dernière.

Bibliographie :

(1) Laxminarayan, R., Duse, A., Wattal, C., Zaidi, A. K. M., Wertheim, H. F. L., Sumpradit, N., … Cars, O. (2013). Antibiotic resistance—the need for global solutions. The Lancet Infectious Diseases, 13(12), 1057–1098. doi:10.1016/s1473-3099(13)70318-9 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1473309913703189

(2) Organisation Mondiale de la Santé (OMS) – Rapport 2014 : Antimicrobial resistance global report surveillance (2014) – https://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/

(3) Organisation Mondiale de la Santé (OMS) – Rapport 2016-2017 : Global Antimicrobial Resistance Surveillance System (GLASS) (2018) – https://www.who.int/glass/resources/publications/early-implementation-report/en/

(4) Centers for Disease, Control and Prevention – 2019 AR Threats Report (2019) – https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html

(5) Central Intelligence Agency (CIA) – Country comparison : population (2020) – https://www.cia.gov/library/publications/the-world-factbook/fields/335rank.html#US

(6) Cosgrove, S. E. (2006). The Relationship between Antimicrobial Resistance and Patient Outcomes Mortality, Length of Hospital Stay, and Health Care Costs. Clinical Infectious Diseases, 42(Supplement_2), S82–S89. doi1010864 – https://academic.oup.com/cid/article/42/Supplement_2/S82/377684

(7) Kohanski, M. A., Dwyer, D. J., & Collins, J. J. (2010). How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. Nature Reviews Microbiology, 8(6), 423–435. doi:10.1038/nrmicro2333 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2896384/

(8) Ligon, B. L. (2004). Sir Alexander Fleming: Scottish researcher who discovered penicillin. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 15(1), 58–64. doi:10.1053/j.spid.2004.02.002 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1045187004000184

(9) Bendiner, E. (1989). Alexander Fleming: Player with Microbes. Hospital Practice, 24(2), 283–316. doi:10.1080/21548331.1989.11703671 – https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/21548331.1989.11703671?journalCode=ihop20

(10) Fleming A. (1929). On the Antibacterial Action of Cultures of a Penicillium, with Special Reference to their Use in the Isolation of B. influenzae. The British Journal of Experimental Pathology, 10(3), 226-236 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2048009/

(11) Tan, S., & Tatsumura, Y. (2015). Alexander Fleming (1881–1955): Discoverer of penicillin. Singapore Medical Journal, 56(07), 366–367. doi:10.11622/smedj.2015105 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4520913/

(12) Ligon, B. L. (2004). Penicillin: its discovery and early development. Seminars in Pediatric Infectious Diseases, 15(1), 52–57. doi:10.1053/j.spid.2004.02.001 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1045187004000172

(13) Blair, J. M. A., Webber, M. A., Baylay, A. J., Ogbolu, D. O., & Piddock, L. J. V. (2014). Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Nature Reviews Microbiology, 13(1), 42–51. doi:10.1038/nrmicro3380 – https://www.nature.com/articles/nrmicro3380

(14) Bhullar, K., Waglechner, N., Pawlowski, A., Koteva, K., Banks, E. D., Johnston, M. D., … Wright, G. D. (2012). Antibiotic Resistance Is Prevalent in an Isolated Cave Microbiome. PLoS ONE, 7(4), e34953. doi:10.1371/journal.pone.0034953 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3324550/

(15) D’Costa, V. M., King, C. E., Kalan, L., Morar, M., Sung, W. W. L., Schwarz, C., … Wright, G. D. (2011). Antibiotic resistance is ancient. Nature, 477(7365), 457–461. doi:10.1038/nature10388 – https://www.nature.com/articles/nature10388?report=reader

(16) Hernández, J., Stedt, J., Bonnedahl, J., Molin, Y., Drobni, M., Calisto-Ulloa, N., … Olsen, B. (2012). Human-Associated Extended-Spectrum β-Lactamase in the Antarctic. Applied and Environmental Microbiology, 78(6), 2056–2058. doi:10.1128/aem.07320-11 – https://aem.asm.org/content/78/6/2056.short

(17) Livermore, D. M. (2008). Defining an extended-spectrum β-lactamase. Clinical Microbiology and Infection, 14, 3–10. doi:10.1111/j.1469-0691.2007.01857.x – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1469-0691.2007.01857.x

(18) Nordmann, P., Poirel, L., Walsh, T. R., & Livermore, D. M. (2011). The emerging NDM carbapenemases. Trends in Microbiology, 19(12), 588–595. doi:10.1016/j.tim.2011.09.005 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X11001776

(19) Voulgari, E., Poulou, A., Koumaki, V., & Tsakris, A. (2013). Carbapenemase-producingEnterobacteriaceae: now that the storm is finally here, how will timely detection help us fight back? Future Microbiology, 8(1), 27–39. doi:10.2217/fmb.12.130 – https://www.futuremedicine.com/doi/abs/10.2217/fmb.12.130

(20) Woodford, N., Turton, J. F., & Livermore, D. M. (2011). Multiresistant Gram-negative bacteria: the role of high-risk clones in the dissemination of antibiotic resistance. FEMS Microbiology Reviews, 35(5), 736–755. doi:10.1111/j.1574-6976.2011.00268.x – https://academic.oup.com/femsre/article/35/5/736/2680367

(21) Baroud, M., Dandache, I., Araj, G. F., Wakim, R., Kanj, S., Kanafani, Z., … Matar, G. M. (2013). Underlying mechanisms of carbapenem resistance in extended-spectrum β-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli isolates at a tertiary care centre in Lebanon: role of OXA-48 and NDM-1 carbapenemases. International Journal of Antimicrobial Agents, 41(1), 75–79. doi:10.1016/j.ijantimicag.2012.08.010 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857912003470

(22) Lavigne, J.-P., Sotto, A., Nicolas-Chanoine, M.-H., Bouziges, N., Pagès, J.-M., & Davin-Regli, A. (2013). An adaptive response of Enterobacter aerogenes to imipenem: regulation of porin balance in clinical isolates. International Journal of Antimicrobial Agents, 41(2), 130–136. doi:10.1016/j.ijantimicag.2012.10.010 – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0924857912004219

(23) Poulou, A., Voulgari, E., Vrioni, G., Koumaki, V., Xidopoulos, G., Chatzipantazi, V., … Tsakris, A. (2013). Outbreak Caused by an Ertapenem-Resistant, CTX-M-15-Producing Klebsiella pneumoniae Sequence Type 101 Clone Carrying an OmpK36 Porin Variant. Journal of Clinical Microbiology, 51(10), 3176–3182. doi:10.1128/jcm.01244-13 – https://jcm.asm.org/content/51/10/3176.short

(24) Wozniak, R. A. F., & Waldor, M. K. (2010). Integrative and conjugative elements: mosaic mobile genetic elements enabling dynamic lateral gene flow. Nature Reviews Microbiology, 8(8), 552–563. doi:10.1038/nrmicro2382 – https://www.nature.com/articles/nrmicro2382

(25) Wozniak. A et al. (2012). Porin alterations present in non-carbapenemase-producing Enterobacteriaceae with high and intermediate levels of carbapenem resistance in Chile. Journal of Medical Microbiology – https://www.microbiologyresearch.org/content/journal/jmm/10.1099/jmm.0.045799-0